CDE发布双特异性抗体的特点

双特异性抗体的结构设计类型

根据不同结构可将 BsAb 结构分为两类：不含 Fc 片段 的 BsAb（非 IgG 样 BsAb）与含 Fc 片段的 BsAb（IgG 样 BsAb）。

非 IgG 样双特异性抗体

非 IgG 样 BsAb 通过片段化的分子设计，将多个抗原 结合单元结合在没有 Fc 区域的分子上，这样的结构可能避 免了链交联问题，但是同时导致其缺乏 Fc 介导的相关效应 功能。非 IgG 样 BsAb 主要通过抗原结合的特性发挥相应 的效应机制，具有清除速度更快、半衰期较短的特点。

IgG 样双特异性抗体

IgG 样双特异性抗体是将两个不同靶点的抗原结合单 元组合而成的 IgG 形态的 BsAb。IgG 样 BsAb 具有 Fc 片 段，因此可以发挥 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞 介导的细胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖的细胞介导的细 胞 吞 噬 作 用 （ antibody-dependent cellular phagocytosis ， ADCP）。有时，IgG 样 BsAb 也可能根据功能需求，将 Fc 段静默处理。IgG 样 BsAb 通过 Fc 片段与受体 FcRn 结合， 6 / 19 半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势。

 除上述结构类型以外，还可能有其他的结构或结构分 类（例如对称样双特异抗体和非对称样双特异抗体等）。不 同的 BsAb 结构上各有特点和优劣，应该根据靶点机制、预 期发挥的生物学效应，合理设计 BsAb。

双特异性抗体的机制类型及作用特点

BsAb 靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活 其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近， 从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多 种特定的生物学效应。

目前，普遍认为 BsAb 的药效学或生物学作用机制主 要包括以下类型：

桥联细胞

BsAb 可以实现细胞毒活性效应细胞的重定向功能。 BsAb 的一个抗原结合部位与肿瘤细胞上表达的特异性抗 原结合，而另一个抗原结合部位桥联并激活效应细胞，如 巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性 T 淋巴 细胞等。

桥联受体

肿瘤等疾病的发生、发展往往涉及多条信号通路；复 杂的生物功能也是不同信号通路共同作用的结果，因此阻 断单一信号通路可能不足以完全抑制疾病的进程，反而还 7 / 19 容易导致其他补偿通路的激活。BsAb 可以同时特异性阻断 多条信号通路、蛋白或新生血管的生成，或通过桥联受体 加强信号通路从而增强抗肿瘤效果，也可通过靶向介导增 加抗肿瘤的特异性和安全性。

此外，BsAb 还可能通过将受体 A 和受体 B 桥联在一 起，激活受体下游信号通路，将两个本不会形成二聚体的 受体桥联在一起，从而产生全新的生物学信号和功能。

桥联因子

BsAb 可以用于促进蛋白复合物和膜受体蛋白复合物 的形成，提高抗体药物偶联物或激动性抗体的活性。例如， 靶向凝血因子 IXa 和 X 的双特异性抗体可以通过同时桥联 结合凝血因子 IXa 和凝血因子 X，从而仿真 FVⅢ的生理功 能，促进凝血酶的产生。

双特异性抗体的潜在优势在治疗方面 BsAb 与单抗相比，可能存在（包括但不限 于）以下潜在优势：

介导免疫细胞对肿瘤的杀伤： 介导免疫细胞杀伤是 BsAb 的一个重要作用机制。BsAb 的两条抗原结合臂，其 中一条与肿瘤表面靶抗原结合，另一条与免疫效应细胞上的抗原结合，通过后者激活效应细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。

增强对免疫细胞的激活：BsAb 的两条抗原结合臂可以 8 / 19 同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体，或分别 与免疫抑制受体和免疫激活受体结合，从而获得比单抗更 强的免疫细胞激活作用。

双靶点信号阻断防止耐药：例如，HER 家族属于受体 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）的一类，是 肿瘤诊疗的重要靶点。肿瘤细胞可以通过转换信号通路， 或通过 HER 家族成员自身或不同成员之间的同源或异源 二聚体激活细胞内信号进行旁通路激活。因此采用 BsAb 药 物同时阻断两个或多个 RTKs 或其配体，可以阻断肿瘤细 胞的旁通路激活，提高治疗效果。

具备更强肿瘤特异性、靶向性和降低毒性：利用 BsAb 两种抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，从而增强抗体 与肿瘤细胞的结合特异性和靶向性，降低与非肿瘤组织靶 向结合后导致的不良反应。

介导更强的内吞作用：BsAb 与细胞表面两种抗原或抗 原表位的同时结合，可通过刺激受体的胞内信号，或者造 成细胞膜局部流动性降低，从而激发细胞更强的内吞作用， 进一步解决由于内吞不足而导致的肿瘤细胞逃逸。