药包材密封性检测——真空衰减试验法

真空衰减试验法

真空衰减试验法原理是通过测量内含试验样品的闭合测试腔中的压力上升（真空度下降），以确定包装系统是否发生泄漏，这些泄漏会导致药品包装系统的密封完整性失效。本法适用于无孔，刚性或柔性包装系统，如注射剂用玻璃瓶系统、玻璃安瓿、输液用软袋等，该包装系统可以是具有顶空气或充有液体的包装，不适用于药品堵塞包装系统漏孔的情况。

本法可实现药品包装系统密封性的离线和在线检测。

仪器装置

真空衰减泄漏检测仪器通常包括真空衰减测试系统，与测试系统相连的测试腔，流量计或不同孔径的标准漏孔/标准泄漏件。真空衰减测试系统包含真空源和压力传感器，真空源用于在检测开始时在测试腔内建立所需的真空，绝对压力传感器（绝压或表压）可以与另一个差压传感器结合，前者用来监测真空度，后者用来监测在检测周期内压力随时间的变化。不同的泄漏检测仪器，基于包装类型（如刚性或柔性、透气或非透气）和检测所需的真空度，可能使用不同类型的压力传感器或其组合。

测试腔是由一个用于容纳供试包装的下腔体和用于闭合测试腔的上腔体组成的，也可在内部增加套筒等组件，以提高腔体的适用性。图 2 给出了非透气硬质包装（注射剂瓶）测试腔体图示。测试腔的下半部分其尺寸设计成紧密贴合供试包装的外形，同时也要使气体易于环绕供试包装流动。如果气流不能环绕包装流动，漏孔会被堵塞。相反，测试腔和试验样品之间的间隙越大，检漏灵敏度越差，因为在较大的测试腔体中，来自包装泄漏的真空衰减将会变小。测试腔的上腔体应能与下腔体严实地密封闭合。用于测试柔性包装或具有非固定组件包装的测试腔应能限制包装膨胀或移动。

在线检测的仪器装置还包括样品传送装置、不合格样品剔除装置、控制面板等。测试腔体为满足在线检测要求，可与离线测试腔体的结构形式有差别。

对照样品

对照样品包括阳性对照样品与阴性对照样品，相关要求见本指导原则“六、密封性试验

方法验证”项下内容及“附 12 阳性对照样品的制备与标定”。

试验样品

试验样品要求见本指导原则“八、密封性试验样品”项下内容。含标签和/或粘胶类样品应先去除标签保持瓶身清洁无遮挡。

测定法

检测环境中的水分可能在较高的真空度下挥发进而影响检测结果，检测时应控制并记录试验环境，避免在较高湿度下完成检测。

1. 离线测定

（1）测试参数

真空衰减法的测试参数通常包括压力参数和时间参数，压力参数通常包括目标真空、参考真空、参考真空衰减，时间参数通常包括单个循环或多个循环的抽真空时间、平衡时间和测试时间，可通过检测阴性和不同泄漏孔径的阳性对照样品，结合产品、包装形式以及检测目的，确定方法的压力和时间参数。

（2）方法验证

专属性：在相同条件下测定阴性对照样品和内含药品的阳性对照样品，确保所有样品可以 100%识别，以验证方法的专属性。

准确度：在相同条件下测定阴性和阳性对照样品，通过对阴性对照样品和阳性对照样品做出正确判断的样品量占总样品量的百分比来反映准确度，阴性对照样品应为通过，阳性对照样品应为不通过。精密度：1）重复性：在相同条件下，由同一个分析人员重复测定均匀的试验样品群（包含阴性对照样品和阳性对照样品），记录每个样品的平均值和相对标准偏差；2）中间精密度：在不同时间由不同试验人员重复测定均匀的试验样品群（包含阴性对照样品和阳性对照样品），记录每个样品的平均值和相对标准偏差。

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检测限：测试阴性和阳性对照，并将阴性对照样品和阳性对照样品的读数进行比较，该方法能检出的阳性对照样品的最小孔径即为检测限。线性：腔体内放入阴性对照样品，调节流量计的流量，记录不同流量的真空衰减值，或直接用不同孔径分布的阳性对照样品放入腔体测试，经计算得出线性方程。

耐用性：改变测试时间或其他测试参数，考察方法在参数微小改变的情况下准确区分阴性对照样品和阳性对照样品的能力。如可通过设定测试时间为 9.5 和 10.5 秒，来验证该方法测试时间 10 秒的耐用性。

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（3）系统适用性试验

取阴性对照样品和方法检测限对应泄漏孔径的阳性对照样品，放入测试腔内并闭合测试腔，应能完全区分阴性对照样品与阳性对照样品。

（4）试验样品的测定

取试验样品依次放入测试腔内并闭合测试腔，开始测试，记录测试结果。

2. 在线测定

（1）方法建立、方法验证：将阴性对照样品、阳性对照样品依次放到样品传送装置上，参考离线测定，完成方法的建立和验证。

（2）系统适用性试验

取阴性对照样品和方法检测限对应泄漏孔径的阳性对照样品放在传送装置上，依次测定，阴性对照样品与阳性对照样品应能完全区分。

（3）试验样品的测定

将试验样品置于样品传送装置上，完成对试验样品的在线检测。

结果表示

离线检测：根据所建立方法能够稳定检测到包装系统泄漏的最小泄漏孔径，对试验样品进行结果表示。若试验样品的检测值小于具有最小泄漏孔径的阳性对照样品的检测值时，表示为通过（Pass）；若试验样品的检测值大于等于具有最小泄漏孔径的阳性对照样品的检测值时，表示为不通过（Fail）。

在线检测：试验样品的测试结果与预先确定的阈值进行比较，低于阈值则试验样品通过，高于阈值则试验样品不通过。