CDE发布ICH《Q3C（R9）：杂质：残留溶剂的指导原则》

国际人用药品注册技术协调会

ICH协调指导原则

杂质：残留溶剂的指导原则

Q3C（R9）

现行第四阶段版本

2024年1月24日

本指导原则由相应的 ICH 专家工作组制定，并根据 ICH 进程已提交给管理当局征

询意见。在 ICH 进程的第四阶段，最后的草案被推荐给ICH监管成员采纳。

Q3C（R9）

文件历史

母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则

对母指导原则所含THF的 PDE 信息的修订

对母指导原则所含NMP的 PDE 信息的修订

母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则

对母指导原则所含异丙基苯的 PDE 信息的修订

修订母指导原则所含甲基异丁基酮的 PDE 信息，并纳入三乙胺的 PDE

更正了乙二醇的PDE信息

纳入2-甲基四氢呋喃（2-MTHF）、环戊基甲基醚（CPME）和叔丁醇（TBA）的PDE

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杂质：残留溶剂的指导原则

ICH 协调指导原则

目录

第一部分：

1. 引言 1

2. 指导原则的适用范围 1

3. 通则 2

3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类 2

3.2 建立暴露限度的方法 2

3.3 2 类溶剂限度的表示方法 2

3.4 分析方法 4

3.5 残留溶剂的报告水平 4

4. 残留溶剂的限度 4

4.1 应避免的溶剂 4

4.2 应限制的溶剂 5

4.3 低潜在毒性的溶剂 6

4.4 没有足够毒理学数据的溶剂 7

术语 8

附录 1：指导原则中包括的溶剂列表 9

附录 2：其他背景 14

A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管 14

A2.2 药物中的残留溶剂 14

附录 3：建立暴露限度的方法 15

第二部分：

四氢呋喃的 PDE 18

第三部分：

N-甲基吡咯烷酮（NMP）的 PDE 20

第四部分:

异丙基苯的 PDE 22

第五部分:

三乙胺和甲基异丁基酮的 PDE 25

第六部分:

2-甲基四氢呋喃（2-MTHF）、环戊基甲基醚（CPME）和叔丁醇（TBA）的PDE 33

第一部分：

杂质：残留溶剂的指导原则

在 1997 年 7 月 17 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则

1. 引言

本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量。本指导原则建议使用低毒的溶剂，并阐述了一些残留溶剂在毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在现有生产技术条件下不能完全除去。选择适当的溶剂来合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键要素。本指导原则并不适用于特意用作辅料的溶剂，也不适用于溶剂化物。然而对这类产品中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。

由于残留溶剂并不能助益治疗，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于安全性数据可支持的水平。除非在风险-收益评估中强有力地论证了使用这些溶剂的合理性，否则在生产原料药、辅料或制剂时，应规避一些已知会引起不可接受的毒性的溶剂（1类，表1）。对于一些毒性不那么严重的溶剂（2 类，表 2），应进行限制，以防止患者出现潜在的不良反应。如切合实际，应尽可能使用低毒溶剂（3 类，表 3）。附录 1 中列出了本指导原则涵盖的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他溶剂也可以使用，并会在日后补充到该列表中。第 1、2 类溶剂的建议限度或溶剂分类可能会在得到新的安全性数据时变更。对含有新溶剂的新制剂，其上市申请的支持性安全性数据应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A，新原料药中的杂质）或制剂指导原则（Q3B，新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者同时符合上述三者。

2. 指导原则的适用范围

本指导原则的适用范围包括原料药、辅料和制剂中所含的残留溶剂。因此，当已知生产或纯化工艺中会出现这些溶剂时，应进行残留溶剂检查，且仅有必要对原料药、辅料或制剂的生产或纯化中使用或产生的溶剂进行检查。生产商可选择检验制剂，也可根据制剂生产所用的各成分的残留溶剂水平，累积计算出制剂中残留溶剂整体水平。如果算出的结果等于或低于本指导原则建议的水平，则不需考虑对制剂进行该残留溶剂检查。但如果计算结果高于建议水平，则应对制剂进行检验，以确定制剂工艺是否将有关溶剂的量降至可接受水平。如果制剂生产中用到某种溶剂，也应对制剂进行检验。

1

杂质：残留溶剂的指导原则

本指导原则不适用于临床研究开发阶段所使用新原料药、辅料和制剂，也不适用于已上市的制剂。

本指导原则适用于所有剂型和给药途径。在特定情况下，如短期（如 30 天或更短）使用或局部使用时，可以接受更高的残留溶剂水平，但应根据不同情况论证该溶剂水平的合理性。

有关残留溶剂的其他背景资料，请参见附录 2。

3. 通则

3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类

“可耐受的日摄入量”（TDI）是国际化学品安全方案（IPCS）用于阐述毒性化合物暴露限度的术语，“可接受的日摄入量”（ADI）是世界卫生组织（WHO）及一些国家和国际卫生组织所用的术语。在本指导原则中，将新术语“每日允许暴露量”（PDE）定义为药学上可接受的残留溶剂摄入量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。

将本指导原则中评价的残留溶剂按通用名和结构列于附录 1。评价了其对人体健康的潜在危害，并将其分为以下三类：

1 类溶剂：应避免的溶剂

已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。

2 类溶剂：应限制的溶剂

非遗传毒性动物致癌物，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂。

可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。

3 类溶剂：低潜在毒性的溶剂

对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。3 类溶剂的 PDE 为每

天 50 mg 或 50 mg 以上。

3.2 建立暴露限度的方法

用于建立残留溶剂的“每日允许暴露量”（PDE）的方法见附录 3。用于建立限度的毒理学数据总结参见 Pharmeuropa 第 9 卷第 1 增补版，1997 年 4 月。

3.3 2 类溶剂限度的表示方法

制定 2 类溶剂的限度时有两种选择。

方法 1：可以使用表 2 中列出的浓度限度（ppm）。假定某制剂的日给药量为 10 g，用以下公式（1）计算。

2

杂质：残留溶剂的指导原则

浓度（ppm）=  （1）

其中，PDE 的单位为 mg/天，剂量的单位为 g/天。

认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂。因此，若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法。若处方中的所有辅料及原料药都符合方法 1 的限度，则这些组分可按任意比例使用。只要日摄入总量不超过 10 g，就无须进一步计算。若制剂的给药剂量超过 10 g/天，则应按方法 2 考虑。

方法 2：认为制剂的各种成分不必都符合方法 1 的限度。可用表 2 中注明的 PDE（mg/天）、已知最大日摄入总量和公式（1）来确定制剂中允许的残留溶剂的浓度。在证明已尽力降低该残留溶剂至实际可达到的最低水平的前提下，可接受这些计算所得限度。这些限度在分析精密度、生产能力和生产工艺的合理变异方面应现实可行，并应反映当前的生产技术水平。

应用方法 2 时可将制剂各成分所含的残留溶剂累加。每天的溶剂总量应低于 PDE 给定的值。

下面举例说明如何将方法 l 和 2 应用于制剂中的乙腈。乙腈的每日允许暴露量是 4.1 mg/天，因此方法 1 限度是 410 ppm。制剂的日最大给药量是 5.0 g，含两种辅料。制剂中的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。

辅料 1 符合方法 1 限度，但原料药、辅料 2 和制剂不符合方法 1 限度。而制剂符合方法 2 限度，即 4.1 mg/天，故符合本指导原则的建议。

再考虑以乙腈作为残留溶剂的另一示例。制剂的日最大给药量是 5.0 g，含两种辅料。制剂中的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。

在该示例中，根据累加结果，该制剂既不符合方法 1 也不符合方法 2 限度。生产商可对制剂进行检测，确定处方工艺能否降低乙腈的水平。如果在制剂过程中不能将乙腈水平降至允许限度，制剂生产商应采取其他措施来降低制剂的乙腈含量。若所有

3

杂质：残留溶剂的指导原则

措施均不能降低残留溶剂的水平，在特殊情况下，生产商可提供工作总结报告，说明为将残留溶剂降低到符合指导原则值所作的努力，提供风险-收益分析，为允许使用残留溶剂量较高的制剂提供支持。

3.4 分析方法

残留溶剂通常用色谱技术（如气相色谱法）测定。如可行，应采用药典规定的统一的残留溶剂测定方法。生产商也可针对特定申请自行选择经验证的适宜分析方法。当仅有3类溶剂存在时，如果验证得当，可使用非专属性的方法（如，干燥失重）进行控制。验证时应考虑溶剂的挥发性对分析方法的影响。

残留溶剂的方法学验证应遵循最新版ICH Q2《分析方法验证》指导原则。

3.5 残留溶剂的报告水平

制剂生产商需要了解原料药和辅料残留溶剂的某些信息，以符合本指导原则的标准。这些信息应由原料药或辅料供应商提供给制剂生产商，以下叙述作为可接受的示例，供应商可酌情选择其中一项：

Ÿ 仅可能存在3类溶剂。干燥失重小于0.5 %。

Ÿ 仅可能存在2类溶剂，X、Y……。全部低于方法1的限度。（这里X、Y……指代供应商应说明的 2 类溶剂种类）。

Ÿ 仅可能存在2类溶剂X、Y……和3类溶剂。残留的2类溶剂低于方法1的限度，残留的3类溶剂低于0.5 %。

如果可能存在 1 类溶剂，应进行鉴定并定量。

“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能稳健地除尽的溶剂。

如果 2 类溶剂高于方法 1 的限度或 3 类溶剂高于 0.5 %，应对其进行鉴定和定量。

4. 残留溶剂的限度

4.1 应避免的溶剂

由于 1 类溶剂具有不可接受的毒性或会对环境造成危害，原料药、辅料及制剂生产中不应使用该类溶剂。但是，为了生产一种有显著治疗优势的制剂而不得不使用时，除非经过论证，否则应按表 1 进行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害环境而列入表 1，其限度 1500ppm 是基于安全性数据而定的。

表 1：制剂中的 1 类溶剂（应避免的溶剂）。

溶剂 浓度限度（ppm） 关注点

4.2 应限制的溶剂

由于表 2 所列溶剂的固有毒性，应限制其在制剂中的使用。规定 PDE 约为 0.1 mg/天，浓度约 10 ppm。所列值并不反映测定方法所必需的分析精密度。精密度的测定应作为方法学验证的一部分。

表 2：制剂中的 2 类溶剂。

1 包含了在 2011 年 2 月进入第四阶段的“异丙基苯每日允许暴露量的修订”中的异丙基苯的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第四部分（第 21 页~23 页）。

2 包含了在 2021 年 4 月进入第四阶段的“2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和叔丁醇的每日允许暴露量”中的环戊基甲基醚的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第六部分（第 32页~44 页）。

3 包含了在 2016 年 11 月进入第四阶段的“甲基异丁基酮每日允许暴露量的修订”中的甲基异丁基酮的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第五部分（第 24 页~31 页）。

5

杂质：残留溶剂的指导原则

* 通常为 60 %间二甲苯，14 %对二甲苯，9 %邻二甲苯和 17 %乙基苯。

4.3 低潜在毒性的溶剂

3 类溶剂（见表 3）可视为低毒、对人类健康危害风险较低的溶剂。3 类溶剂不包括药学常见水平对人类健康有危害的溶剂。然而，许多 3 类溶剂没有长期毒性或致癌性研究。现有数据表明，其在急性或短期研究中毒性较小，遗传毒性研究结果呈阴性。因此认为每日 50 mg 或更少量（用方法 1 计算时，对应于 5000 ppm 或 0.5 %）时无须论证即可接受。如符合生产能力和 GMP 的实际情况，也可接受更大的残留量。

表 3：应受 GMP 或其他质量要求限制的 3 类溶剂。

乙酸 庚烷

丙酮 乙酸异丁酯

苯甲醚 乙酸异丙酯

1-丁醇 乙酸甲酯

2-丁醇 3-甲基-1-丁醇

乙酸丁酯 甲基乙基酮

叔丁基甲基醚 2-甲基-1-丙醇

二甲基亚砜 2-甲基四氢呋喃⁷ 

乙醇 戊烷

乙酸乙酯 1-戊醇

乙醚 1-丙醇

甲酸甲酯 2-丙醇

甲酸 乙酸丙酯

三乙胺⁸

4 包含了在 2002 年 9 月进入第四阶段的“N-甲基吡咯烷酮每日允许暴露量的修订”中的 N-甲基吡咯烷酮的信息（两处文字错误于 2002 年 10 月修订），并随后于 2005 年 11 月整合至核心指导原则中。见第三部分（第 19 页~20 页）。

5 包含了在 2021 年 4 月进入第四阶段的“2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和叔丁醇的每日允许暴露量”中的叔丁醇的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第六部分（第 32页~44 页）

6 包含了在 2002 年 9 月进入第四阶段的“四氢呋喃每日允许暴露量的修订”中的四氢呋喃的信息，并随后于 2005 年 11 月整合至核心指导原则中。见第二部分（第 17 页~18 页）。

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杂质：残留溶剂的指导原则

4.4 没有足够毒理学数据的溶剂

生产商在辅料、原料药和制剂生产中还可能会采用以下溶剂（表 4）。但尚无足够的毒理学数据，故无 PDE 值。生产商应论证这些溶剂在制剂中残留量的合理性。

表 4：无足够毒理学数据的溶剂。

1.1-二乙氧基丙烷 甲基异丙基酮

1.1-二甲氧基甲烷 石油醚

2.2-二甲氧基丙烷 三氯乙酸

异辛烷 三氟乙酸

异丙醚

7 包含了在 2021 年 4 月进入第四阶段的“2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和叔丁醇的每日允许暴露量”中的2-甲基四氢呋喃的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第六部分（第 32页~44 页）

8 包含了在 2006年 11 月进入第四阶段的“三乙胺每日允许暴露量的修订”中的三乙胺的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第五部分（第 24 页~31 页）。

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杂质：残留溶剂的指导原则

术语

遗传毒性致癌物（Genotoxic Carcinogens）：指通过影响基因或染色体而致癌的物质。

LOEL：观察到作用的最低水平“lowest-observed effect level”的缩写。

观察到作用的最低水平（lowest-observed effect level）：在一项研究或一组研究中，在人或动物暴露于某物质后任何生物学效应发生频率或严重程度显著增加的最低暴露量。

校正因子（Modifying Factor）：毒理学家通过专业评判确定的一个独立因子，用于关联生物测定数据与人体安全性数据。

神经毒性（Neurotoxicity）：某种物质引起神经系统不良反应的能力。

NOEL：未观察到作用水平“no-observed-effect level”的缩写。

未观察到作用水平（No-Observed Effect Level）：暴露于某种物质的人体或动物其

反应频率或严重性在生物学上无显著增加的最高物质剂量。

PDE：每日允许暴露量“permitted daily exposure”的缩写。

每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure）：指药物中残留溶剂每日可接受的最大摄入量。

可逆毒性（Reversible Toxicity）：某种物质导致有害作用发生，停止暴露于该物质时反应消失。

强疑似人体致癌物（Strongly Suspected Human Carcinogen）：一种没有明确致癌

作用的流行病学证据的，但遗传毒性数据呈阳性，在啮齿动物中有明确致癌性证据的物质。

致畸性（Teratogenicity）：在怀孕期间使用某物质时造成胎儿发育产生结构性畸形的现象。

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杂质：残留溶剂的指导原则

附录 1：指导原则中包括的溶剂列表

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杂质：残留溶剂的指导原则

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杂质：残留溶剂的指导原则

*通常为60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙基苯。

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杂质：残留溶剂的指导原则

附录 2：其他背景

A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管

在环境健康标准（EHC）各论和综合风险识别系统（IRIS）中，将几种经常用于药物生产的残留溶剂列为有毒化学物质。国际化学品安全方案（IPCS）、美国环境保护署（USEPA）和美国食品药品监督管理局（USFDA）等组织的目标包括确定可接受的暴露水平。目的是防止长期暴露于化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。估计最大安全暴露限度的方法通常基于长期研究。当没有长期研究数据时，可使用较短期的研究数据，此时需调整计算方法（例如使用较大的安全因子）。其中所述方法主要涉及一般人群在周围环境（即环境空气、食物、饮用水和其他介质）中的长期或终身暴露。

A2.2 药物中的残留溶剂

本指导原则中的暴露限度是参考 EHC 和 IRIS 专论中的毒性数据和方法学而建立的。但在建立暴露限度时，应考虑药物的合成和制剂处方中所用溶剂残留的一些特定假设。即：

1） 患者（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预防疾病，以免受感染或患病。

2） 对大多数药物来说不必假设患者终身暴露，但可能适合作为一种假设情形来降低对人体健康产生危害的风险。

3） 残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂的一部分。

4） 除特殊情况外，残留溶剂不得超过推荐水平。

5） 用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据应采用合适的方案得到，如 OECD、

EPA 和 FDA 红皮书的示例所述的方案。

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杂质：残留溶剂的指导原则

附录 3：建立暴露限度的方法

Gaylor-Kodell风险评估方法（Gaylor, D, W. And Kodell, R. L.: Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305, 1980）适合1类致癌溶剂。只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立暴露限度。1类溶剂的暴露限度应基于未观察到作用水平（NOEL）并使用较大的安全因子（如10000到100000）来确定。这些溶剂的检测和定量应采用先进的分析技术。

根据设定药物中溶剂暴露限度的方法（药典论坛，1989 年 11 月～12 月）和 IPCS用于评估化学品对人体危害的方法（环境卫生标准 170，WHO，1994）计算 PDE 值，建立了本指导原则中 2 类溶剂的可接受暴露限度。这些方法与 USEPA（IRIS）和 USFDA （红皮书）采用的方法及其他一些方法相似。在此概述这种方法有助于更好地理解 PDE 值的由来。在使用本文件第 4 节表中的 PDE 值时不必再进行这些计算。

PDE 是由大多数相关动物研究中的未观察到作用水平（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）得出的，如下：

PDE = F1 × F2 × F3 × F4 × F5(NOEL × 体重调节)（1）

PDE 首选用 NOEL 得出计算。如果没有 NOEL 值，可用 LOEL。此处用于将数据与人体关联起来的校正因子与环境卫生标准（环境卫生标准 170，世界卫生组织，日内瓦，1994 年）中的“不确定系数”及药典论坛中的“校正因子”及“安全因子”属于同一类。无论何种给药途径，在所有计算中均假定全身暴露量为 100 %。

校正因子如下：

F1 = 考虑物种间差异的因子

F1 = 5，适用于从大鼠外推到人

F1 = 12，适用于从小鼠外推到人

F1 = 2，适用于从犬外推到人

F1 = 2.5，适用于从家兔外推到人

F1 = 3，适用于从猴外推到人

F1 = 10，适用于从其他动物外推到人

F1 考虑了相关物种及人的表面积与体重的比值。体表面积计算公式如下：

其中，M = 体重，常数 K 取 10。公式中的体重见表 A3.1。

F2 = 10，考虑个体差异的因子

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杂质：残留溶剂的指导原则

所有有机溶剂一般取因子 10，本指导原则中一致地采用 10。

F3 = 考虑短期暴露的毒性研究的可变因子

F3 = 1，研究时间至少为动物寿命一半（啮齿动物或兔为 1 年，猫、狗和猴为 7年）。

F3 = 1，涵盖整个器官形成期的生殖研究。

F3 = 2，为期 6 个月的啮齿动物研究，或为期 3.5 年的非啮齿动物研究。

F3 = 5，为期 3 个月的啮齿动物研究，或为期 2 年的非啮齿动物研究。

F3 = 10，持续时间更短的研究。

在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究应用较大的因子，如对为期9个月的啮齿类动物毒性研究采用因子 2。

F4 = 在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严重毒性的情况下可应用的因子。在生殖毒性研究中采用以下因子：

F4 = 1，与母体毒性有关的胎儿毒性

F4 = 5，无母体毒性的胎儿毒性

F4 = 5，有母体毒性的致畸反应

F4 = 10，无母体毒性的致畸反应

F5 = 未确定无反应水平时可应用的可变因子

在只有 LOEL 可用时，根据毒性的严重程度，可以使用高达 10 的因子。

体重调整假设任何成年人的体重为 50 kg（不论性别）。相对于这类计算中常用的60 kg 或 70 kg 标准体重，较小的体重提供了额外的安全因子。有些成年患者体重小于50 kg。在确定 PDE 时，对这些患者应考虑对固有的安全因子进行调整。如果专供儿童使用的处方中含有溶剂，针对较轻的体重进行调整或许是合适的。

举例说明该公式的应用，考虑小鼠中乙腈毒性研究（总结于 Pharmeuropa 第 9 卷第 1增补本，1997 年 4 月，第 S24 页）。算出 NOEL 为 50.7 mg/kg/天。本研究中乙腈的 PDE 计算如下：

在本例中，

F1 = 12，考虑从小鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

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杂质：残留溶剂的指导原则

F3 = 5，因为研究的持续时间只有 13 周

F4 = 1，因为未发现严重毒性

F5 = 1，因为已测得无反应水平

表 A3.1：本文中用于计算的值。

用理想气体方程（PV＝nRT）将吸入研究中采用的气体浓度的单位由 ppm 转换为 mg/L 或 mg/m³。以大鼠吸入四氯化碳（分子量 153.84）的生殖毒性研究（见 Pharmeuropa 第 9 卷第 1 增补本，1997 年 4 月，第 S9 页）为例。

V(n) = RT(P) = 0.082 L atm K-1 mol-1 × 298 K(300 × 10-6 atm × 153840 mg mol-1) = 24.45 L(46.15 mg) = 1.89 mg/L

用 1000 L = 1 m³ 将单位转换为 mg/m³。

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第二部分：

杂质：残留溶剂（修订）

四氢呋喃的 PDE

ICH 协调三方指导原则

在 2002 年 9 月 12 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并在 2005 年 11 月纳入核心指导原则，建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则

ICH Q3C 指导原则在 1997 年 12 月进入第 5 阶段。专家工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行修订。1999 年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该协议允许对各种溶剂的 PDE 进行再审议，并允许对现有指导原则和 PDE 数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够的毒性资料增加新的溶剂及 PDE 数据。

去年底和今年初，EWG 审查了溶剂四氢呋喃（THF）的新毒性数据。综述中的数据是美国国家毒理学项目（NTP）已发表的信息，包括几项致突变试验和 2 个啮齿类动物吸入给药的致癌试验得到的数据。数据已发给 EWG 的成员进行分析。

动物毒性

用鼠伤寒沙门氏菌、中国仓鼠卵巢细胞、黑腹果蝇、小鼠骨髓细胞和小鼠外周血细

胞进行了遗传毒理研究。分别在添加和不添加诱导的 S9 肝药酶外源性代谢激活物的情况下进行了体外试验。除了雄性小鼠红细胞与基线相比略微小幅增加外，遗传毒理研究中未见其他阳性反应。

分别将 50 只雌性和 50 只雄性大鼠以吸入途径暴露于 0、200、600、1800 ppm 浓度的四氢呋喃，为期 105 周，每周 5 天，每天 6 小时。同法处理 50 只雌性和 50 只雄性小鼠。在试验条件下，对于雄性大鼠，THF 有一些致癌迹象，表现为肾瘤或/和肾癌的发生率增加。对于雌性小鼠，THF 有明显的致癌活性，表现为肝细胞瘤和肝细胞癌发生率增加。对于雌性大鼠和雄性小鼠，未发现 THF 有致癌迹象。

用 THF 在最敏感种属中的最低暴露量，即雄性大鼠 200 ppm 浓度来计算 PDE。

200 ppm = 24.45(200 × 72.10) = 589.8 mg/m³ = 0.59 mg/L

对于持续给药 = 24 × 7(0.59 × 6 × 5) = 0.105 mg/L

日摄入总量 = 0.425(0.105 × 290) = 71.65 mg/kg

PDE = 5 × 10 × 1 × 10 × 1(71.65 × 50) = 7.165 mg/天 = 7.2 mg/天

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四氢呋喃的 PDE

结论：

该溶剂（THF）原 PDE 值为大于 50 mg/天（121 mg/天），属于 3 类。基于慢性毒性/致癌性数据，新算出的四氢呋喃 PDE 是 7.2 mg/天，因此，建议将四氢呋喃归到 ICH 《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的 2 类。2 类溶剂包括非遗传毒性致癌物的溶剂，试验证明 THF 对啮齿类动物为非遗传毒性致癌物，因此将其分为 2 类是合适的。

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三乙胺和甲基异丁基酮的 PDE

第三部分：

杂质：残留溶剂（修订）

N-甲基吡咯烷酮（NMP）的 PDE

ICH 协调三方指导原则

在 2002 年 9 月 12 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并在 2005 年 11 月纳入核心指导原则，建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则

（2002 年 10 月 28 日指出了第一个计算公式有 2 项文字错误 -  本版本中已更正）

ICH Q3C 指导原则在 1997 年 12 月进入第 5 阶段。专家工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行修订。1999 年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该协议允许对各种溶剂的PDE 进行再审议，并允许对现有指导原则和 PDE 数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够的毒性资料增加新的溶剂及 PDE 数据。

专家工作组在去年年底收到了溶剂 N-甲基吡咯烷酮的新毒性数据。此内容已由 NMP 产业集团提交给 FDA。这是由 E.I. Dupont de Nemours & Co.进行的一项为期 2 年的大鼠长期喂食实验（未公开发表）。数据已发给 EWG 的成员进行分析。在当时看来，数据足以向指导委员会建议更改 NMP 毒性类别。在上次 ICH 会议上（2000 年 2 月 28 日至3 月 2 日），作者向指导委员会汇报了 EWG 分析的结果及达成的共识。该共识是将NMP 从第 2 类溶剂（PDE 为 48.4 mg/天）改为第 3 类溶剂（PDE 为 207 mg/天）。但不久，EWG 的成员又提供了其他意见和数据，由此可确定更低的 PDE。以下段落是对用于计算新 PDE 的合适而且更灵敏的研究进行的分析。

动物毒性

以 下 论 文 用 于 计 算 NMP 的 PDE ： “Effects Of Prenatal Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development and Behaviour In Rats”, Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.: 1994, 16, (3), 241-249.

取妊娠的 Wistar 大鼠，在孕期第 7～20 天通过吸入途径暴露于 150 ppm NMP，6小时/天，然后让其产仔。结果未检测到母体毒性，产仔数也未受给药影响。未观察到机体异常。出生后 5 周内幼仔体重下降（差异有统计学意义）。幼仔断乳前的生长发育受到影响，表现为解决困难任务的高级认知能力受损。中枢神经系统的基础功能正常，学习简单任务的能力未受影响。未确立 NOEL。

150 ppm = 24.45(150 × 99.13) = 608.16 mg/m³ = 0.608 mg/L

对于持续给药 = 24(0.608 × 6) = 0.152 mg/L

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N-甲基吡咯烷酮（NMP）的 PDE

日摄入总量 = 0.33(0.152 × 290) = 133.58 mg/kg

PDE = 5 × 10 × 1 × 5 × 5(133.58 × 50) = 5.3 mg/天

限度 = 10(5.3 × 1000) = 530 ppm

结论：

选择这项研究是因为发现了毒性终点，即 NMP 对子宫内发育中的神经系统的功能有影响。这是潜在的严重毒性，目前不知道这种影响是永久的还是可逆的。同时也不能确定这种发育的延迟是否是由幼仔体重偏低所致。然而，专家工作组决定在其解释和安全性决定中持谨慎态度。

EWG 成员建议将 NMP(N-甲基吡咯烷酮）保留为 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的第 2 类溶剂。还也应宣布该溶剂的上述新 PDE 和限度。第 2 类溶剂包括有神经毒性、非遗传毒性致癌性和致畸性等重大毒性的溶剂，其使用量应限制在表中的PDE 范围内。

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异丙基苯的 PDE

第四部分：

杂质：残留溶剂（修订）

异丙基苯的 PDE

ICH 协调三方指导原则

已进入 ICH 进程第四阶段，于 2011 年 2 月 4 日纳入了核心指导原则，并建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则

引言

异丙基苯[别名：Cumol；isopropylbenzene；isopropylbenzol；(1-methyl/ethyl)benzene；2-phenylpropane]收录在 ICH 指导原则 Q3C 中，属于 3 类溶剂，即低毒性的溶剂。在 1996年11 月第二阶段 ICH Q3C 指导原则第 2 阶段签署时专家工作组用于建立异丙基苯的允日暴露量（PDE）值的毒性数据摘要发表于 Connelly 等人的文章中（1）。

根据 EWG 的这份报告，未得到异丙基苯致癌性研究的数据。至于遗传毒性数据，异丙基苯在 Ames 和酿酒酵母试验中呈阴性，在体外 UDS 和用小鼠胚胎细胞进行的细胞转化试验中呈阳性。PDE 值的计算基于 1956 年发表的大鼠毒性研究。管饲给予雌性Wistar 大鼠异丙基苯，剂量为 154、462 和 769 mg/kg，5 天/周，为期 6 个月。在 2 个较高剂量下没有组织病理学变化，但肾脏重量略有增加，表明 NOEL 为 154 mg/kg。得出的结论是异丙基苯的 PDE 是 55.0 mg/天，即异丙基苯是低毒性溶剂，应列为 3 类（1）。

同时已公布新的毒性数据，包括为期 2 年的 NTP 吸入研究的结果，其表明异丙基苯对啮齿类动物具有致癌作用（2）。因此根据 1999 年的修订协议，启动了对异丙基苯PDE 值的重新评价。为了制定本文件中修订的 PDE 值，采用了 Connelly 等人的文献（1）中详述的标准方法（校正因子、浓度从 ppm 换算至 mg/L、生理系数值）。

遗传毒性

当添加和不添加肝 S9 激活酶进行试验时，异丙基苯在鼠伤寒沙门氏菌菌株 TA97、TA98、TA100 或 TA1535 中均无致突变作用。对于经腹膜内注射处理的雄性大鼠，异丙基苯诱导骨髓微核红细胞出现较小但显著的增加。相反，对于吸入途径暴露于异丙基苯长达 3 个月的雄性（高达 1000 ppm）或雌性（高达 500 ppm）小鼠，未见外周血中微核红细胞数增加（2）。

暴露后小鼠肺肿瘤中发现p53 和 K-ras 突变的比例分别为 52 %和 87 %，而对照组该比例分别为 0 %和 14 %。在肺肿瘤发现的这种突变模式表明，DNA 损伤和基因组不稳定可能是导致小鼠肺癌发展的因素（3）。但总体遗传毒性并未充分证明异丙基苯或其代谢物的直接致突变作用方式是肿瘤发生的主要原因（2）。

22

异丙基苯的 PDE

致癌性

F344 大鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为 250、500 或 1000 ppm 的空气中，6小时/天，5 天/周，为期 2 年。在所有剂量水平，雄性动物鼻呼吸道上皮腺瘤、肾小管腺瘤或癌（组合）的发生率均增加。在所有剂量水平下，雌性动物鼻呼吸道上皮腺瘤发病率增加（2）。

异丙基苯的分子量：120.19

LOEL 为 250 ppm（未建立致癌作用的 NOEL）

250 ppm = 24.45(250 × 120.19) = 1229 mg/m³ = 1.23 mg/L

对于持续给药 = 24 × 7(1.23 × 6 × 5) = 0.22 mg/L

日摄入总量 = 0.425 kg(0.22 mg L-1 × 290 L 天-1) = 150 mg/kg/天