9651 药包材生物学评价与试验选择指导原则公示

本指导原则阐述了直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）生物学评价与试验选择的基本原则，适用于药包材生物学评价方法与试验条件的选择。

术语与定义

1.1 生物学风险 Biological risk

指药包材的浸出物引起人体伤害的可能性与该伤害严重程度的组合。

1.2 提取液 Extract

由样品或对照样品提取而得的液体。

1.3 可提取物 Extractables

实验室条件下，可从药包材中释放并进入提取溶剂中的有机和无机化学物质。

1.4 浸出物 Leachables

在正常贮存、使用条件下或者药品的稳定性研究期间，从药包材中浸出到所包装制剂中的有机和无机化学物质。

1.5 终点 Endpoint

能被客观检测的不良生物学作用，如刺激性、急性全身毒性、致热性等。

1.6 毒理学风险 Toxicological risk

针对药包材浸出物接触水平发生特定程度不良反应的可能性。

药包材生物学评价基本原则

2.1 生物学评价应由掌握理论知识和具有经验的专业人员来策划、实施并形成文件。药包材的生物学评价一般只在首次生产或发生中规定的情况时进行。

2.2 药包材生物学评价应按图 1 所示的程序来进行，主要包括：

2.2.1 确定直接接触药品的包装系统及组件；

2.2.2 收集各种组件材料的组成、添加剂（如助剂、涂层、表面处理等）信息；

2.2.3 确定是否存在可比的具有安全使用史的药包材；

2.2.4 药包材与药品的接触方式、拟包装药品的给药途径；

2.2.5 药包材的生产工艺，包括灭菌过程（如有）、存储条件等；

2.2.6 药包材的材料组分、添加剂等已有的毒理学和其他生物学安全数据；

2.2.7 生物学终点和/或试验的选择（见附 1）；

2.2.8 毒理学风险评估，得出药包材是否具有生物学风险的结论。

2.3 在进行药包材生物学评价时应考虑：

2.3.1 药包材的组成、添加剂、加工过程的加工助剂和污染物、粘合剂和残留物以及药包材向预期包装的药品迁移化学物并作用于患者的可能性；

2.3.2 药包材的实际使用状况决定了其生物学风险程度。应根据拟包装药品的给药途径以及药品与药包材相互作用的可能性对药包材的风险程度进行分类，在分类的基础上识别和选择完成生物学评价所需要的数据。常见的给药途径包括：口服、皮肤/黏膜、眼、吸入、胃肠外等。高风险药包材一般包括：用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材。不同给药途径药包材的风险程度不同。

2.3.3 药包材与拟包装药品之间的相互作用决定了浸出物的种类和数量，常用药包材如玻璃、陶瓷、金属、塑料、橡胶材料与所包装制剂，特别是液体制剂之间的相互作用可能会不相同。例如，对于某些特定处方注射液，采用塑料包装或玻璃包装，两者发生相互作用的可能性就会不同。

2.4 材料表征是药包材生物学评价过程中重要的一步（见图 1），用来鉴别材料及获取材料中化学物质的定性定量信息。这些信息可从材料技术规范或材料供应商处直接获得，必要时也可采用适当的分析技术获得。表征的程度取决于药包材用于包装药品的已有使用史和毒理学数据以及该药包材预期使用状况，但至少应涉及组成药包材的化学组分和生产中可能残留的加工助剂或添加剂等。

2.5 当某一药包材与可证实具有安全使用史的药包材有生物学等同性时，表明其生物学安全性不低于已有的药包材，则可以完成生物学评价。生物学等同性包括：

2.5.1 预期使用等同性，即两种药包材的预期使用足够相似，以至于所确定的生物学评价终点相同；

2.5.2 化学等同性，即两种药包材的化学特性足够相似，以至于其组成和加工不会导致额外的或不同的毒理学问题。下面列出的示例是判定生物学等同性时需要考虑的方面：

a) 拟包装药品与药包材发生相互作用的可能性以及给药途径的风险程度相同或更低；

b) 材料配方相同或所关注毒性物质减少；

c) 可提取物的数量和种类相同或更低；

d) 添加剂/加工助剂/残留物水平有所降低或完全去除，或所选择的替代添加剂/加工助剂具有更高水平的毒理学安全性；

e) 加工过程和工艺相同或能维持或减少可提取物的数量和/或水平。

2.6 在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、使用史），不应当局限在生物学试验上。若对已有数据的评价得出药包材所用材料具有可证实的安全使用史，并且与所评价的药包材具有等同的实际使用状况，或有足够的证明和/或可用的试验数据表明药包材的风险程度可接受时，则不需要进行试验。如果需要进行试验，应根据药包材的风险程度、与拟包装药品发生相互作用的可能性来选择相应的、合理且具有可操作性、可靠性和重复性的体外或体内试验。只要可能，应在体内试验之前先进行体外筛选试验。

2.7 在下列任一情况下，应考虑对药包材重新进行生物学评价：

a) 材料来源或与生物学评价相关的技术标准的改变；

b) 组成药包材的材料的配方、工艺或灭菌的任何改变；

c) 预期用途的任何改变；

d) 临床出现了与药包材相关不良生物反应的任何证据。重新评价应当在以往评价所形成文件的基础上开展，以避免重复不必要的生物学试验。

来源：国家药典委员会

9651药包材生物学评价与试验选择指导原则-正文部分.pdf