儿童用口服溶液研发及审评中的微生物控制

口服溶液剂在生产和使用过程中易受到污染，若处方中含糖类等甜味剂，微生物易滋生。美国 Lannett 公司于 2019 年召回了其产品左乙拉西坦口服溶液，原因为枯草芽孢杆菌污染[4]；FDA 在普萘洛尔口服溶液、马来酸依那普利口服溶液的审评报告中均要求对洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)进行检测并建立控制策略。

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药品研发质量管理体系控制要点以及在委托研发、注册申报中的应用枯草杆菌(Bacillus subtilis)群危害健康的可能性取决于微生物污染程度、治疗剂量和持续时间、患者的潜在状况等因素，免疫功能低下的患者可能会发生严重感染。洋葱伯克霍尔德菌广泛存在于土壤、植物和人体内，能在人与人之间进行传播，在免疫功能低下患者(如囊性纤维化和慢性肉芽肿病患者)中易引起感染，而且耐多种化学抑菌剂[5]。调研发现，药品生产中使用的纯化水、治疗门诊样品中均检出洋葱伯克霍尔德菌，且其为检出量最高的污染菌。2017 年 5 月 FDA 发布声明告知药物制造商，洋葱伯克霍尔德菌复合物在非无菌水性基质制剂中存在污染风险[6]。2021 年 9 月 FDA 发布了《非无菌药品生产中的微生物质量考量》行业指南草案[7]，阐述了非无菌水性基质药品受洋葱伯克霍尔德菌和其他微生物污染导致的药品不良事件、风险及控制。美国药典(USP 2022)<60～62>章阐述了洋葱伯克霍尔德菌复合物试验、微生物计数试验、特定微生物测试等内容。

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药品审评中心(CDE)在《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求(征求意见稿)》 中均要求参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌进行研究，制定相应的控制策略[8—9]。对于儿童用口服溶液，除要按照 ChP 2020 四部附录进行微生物限度检查和控制外，还需对洋葱伯克霍尔德菌进行检查和控制。

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ChP 2020 四部通则 1107《非无菌药物微生物限度标准》中明确要求根据原辅料及其制剂的特性和用途、制剂生产工艺等因素，对其他可能存在的具有潜在危害的微生物进行检查。申请人可针对制药用水等引入洋葱伯克霍尔德菌的风险进行评估，列入放行质量标准或注册标准。

口服溶液属于非无菌制剂，对于多剂量口服溶液需模拟临床实际使用情况，考察使用中的稳定性。考察项目包括物理化学稳定性、微生物限度等。研究样品建议包括稳定性试验末期样品。根据研究结果，在说明书相应项下列出使用中的稳定性信息，指导临床合理用药。